# 免疫治疗反应预测使用多生物标志物整合预测患者对免疫检查点抑制剂 (ICIs) 的反应。将患者肿瘤概况（癌症类型 + 突变 + 生物标志物）转化为定量 ICI 反应评分，并提供特定药物建议、耐药风险评估和监测计划。 **关键原则**： 1. **报告优先方法** \- 首先创建报告文件，然后逐步填充 2. **证据分级** \- 每个发现都有一个证据等级 (T1-T4) 3. **定量输出** \- ICI 响应评分 (0-100)，具有透明的组件细分 4. **癌症特异性** \- 所有阈值和预测均根据癌症类型进行调整 5. **多生物标志物** \- 整合TMB + MSI + PD-L1 + 新抗原 + 突变 6. **耐药感知** \- 始终检查已知的耐药突变（STK11、PTEN、JAK1/2、B2M） 7. **药物特异性** \- 推荐有证据的特定 ICI 药物 8. **引用来源** \- 每个语句都引用工具/数据库来源 9. **英语优先查询** \- 在工具调用中始终使用英语术语 ** ** ## 何时使用当用户询问时应用： *“该患者会对免疫疗法有反应吗？” *“我应该给这位黑色素瘤患者服用派姆单抗吗？” *“患者患有 NSCLC，TMB 25，PD-L1 80% - 预测 ICI 反应” *“MSI 高结直肠癌 - 哪种检查点抑制剂？” *“患者患有 BRAF V600E 黑色素瘤，TMB 15 - 免疫疗法还是靶向疗法？” *“针对该患者概况比较派姆单抗与纳武单抗” ** ** ## 输入解析 **必填**：癌症类型 + 至少其中一项：突变列表或 TMB 值 **可选**：PD-L1 表达、MSI 状态、免疫浸润数据、HLA 类型、既往治疗、预期 ICI 有关输入格式示例、癌症类型标准化和基因符号标准化表，请参阅 [INPUT_REFERENCE.md]()。 ** ** ## 工作流程概述输入：癌症类型 + 突变/TMB + 可选生物标志物（PD-L1、MSI 等）第一阶段：输入标准化和癌症背景第 2 阶段：TMB 分析第三阶段：新抗原分析第 4 阶段：MSI/MMR 状态评估第 5 阶段：PD-L1 表达分析第 6 阶段：免疫微环境分析第 7 阶段：基于突变的预测器第 8 阶段：临床证据和 ICI 选择第 9 阶段：阻力风险评估第 10 阶段：多生物标志物评分整合第 11 阶段：临床建议 ** ** ## 第一阶段：输入标准化和癌症背景 1. **通过“OpenTargets_get_disease_id_description_by_name”将癌症类型解析为 EFO ID 2. **将突变**解析为结构化格式：`{gene,variant,type}` 3. **通过`MyGene_query_genes`解析基因ID** 4. 从癌症上下文表中查找癌症特异性 ICI 基线 ORR（请参阅 [SCORING_TABLES.md]()） ## 第 2 阶段：TMB 分析 1. TMB分类：极低（<5）、低（5-9.9）、中（10-19.9）、高（>=20） 2. 通过 `fda_pharmacogenomic_biomarkers(drug_name='pembrolizumab')` 检查 FDA TMB-H 生物标志物 3. 应用癌症特定的 TMB 阈值（请参阅 [SCORING_TABLES.md]()） 4. 注：尽管 TMB 较低，但 RCC 对 ICI 仍有反应； TMB 对某些癌症的预测能力较差 ## 第 3 阶段：新抗原分析 1. 估计新抗原负荷：missense_count * 0.3 + frameshift_count * 1.5 2.通过`UniProt_get_function_by_accession`检查突变影响 3.通过`iedb_search_epitopes`查询已知表位 4. POLE/POLD1突变表明超高新抗原负荷 ## 第 4 阶段：MSI/MMR 状态评估 1. 集成 MSI 状态（如果提供）（MSI-H = 25 分，MSS = 5 分） 2.检查MMR基因突变：MLH1、MSH2、MSH6、PMS2、EPCAM 3. 通过 `fda_pharmacogenomic_biomarkers(biomarker='Microsatellite Instability')` 检查 FDA MSI-H 批准 ## 第 5 阶段：PD-L1 表达分析 1. PD-L1分类：高（>=50%）、阳性（1-49%）、阴性（<1%） 2. 应用癌症特异性 PD-L1 阈值和评分方法（TPS 与 CPS） 3. 通过 `HPA_get_cancer_prognostics_by_gene(gene_name='CD274')` 获取基线表达 ## 第 6 阶段：免疫微环境分析 1. 查询免疫检查点基因表达：CD274、PDCD1、CTLA4、LAG3、HAVCR2、TIGIT、CD8A、CD8B、GZMA、GZMB、PRF1、IFNG 2. 肿瘤分类：热型（T细胞发炎）、冷型（免疫沙漠）、免疫排除、免疫抑制 3. 通过“enrichr_gene_enrichment_analysis”运行免疫通路富集 ## 第 7 阶段：基于突变的预测器 1. **抗性突变**（适用处罚）：STK11 (-10)、PTEN (-5)、JAK1/2（每个 -10）、B2M (-15)、KEAP1 (-5)、MDM2/4 (-5)、EGFR (-5) 2. **敏感性突变**（适用奖励）：POLE (+10)、POLD1 (+5)、BRCA1/2 (+3)、ARID1A (+3)、PBRM1（仅 +5 RCC） 3. 检查 CIViC 和 OpenTargets 的驱动程序突变 ICI 上下文 4.检查DDR通路基因：ATM、ATR、CHEK1/2、BRCA1/2、PALB2、RAD50、MRE11 ## 第 8 阶段：临床证据和 ICI 选择 1. 通过 `FDA_get_indicates_by_drug_name` 查询 ICI 药物的 FDA 适应症 2. 通过 `clinical_trials_search` 或 `search_clinical_trials` 搜索临床试验 3. 在 PubMed 中搜索生物标志物特异性反应数据 4. 通过`OpenTargets_get_drug_mechanisms_of_action_by_chemblId`获取药物机制请参阅 [SCORING_TABLES.md]() 了解 ICI 药物概况和 ChEMBL ID。 ## 第 9 阶段：阻力风险评估 1. 通过 `civic_search_evidence_items` 检查 CIViC 的抵抗证据 2. 评估通路水平耐药性：IFN-g 信号传导、抗原呈递、WNT/b-连环蛋白、MAPK、PI3K/AKT/mTOR 3.总结风险：低/中/高 ## 第 10 阶段：多生物标志物评分整合总分 = TMB_score + MSI_score + PDL1_score + Neoantigen_score + Mutation_bonus + Resistance_penalty TMB_score：5-30 分 MSI_score：5-25 分 PDL1_score：5-20 分 Neoantigen_score：5-15 分 Mutation_bonus：0-10点抵抗_penalty：-20到0点下限：0，上限：100 **响应可能性等级**： * 70-100 HIGH (50-80% ORR)：强 ICI 候选者 * 40-69 中等（20-50% ORR）：考虑 ICI，首选组合 * 0-39 低（<20% ORR）：单独使用 ICI 不太可能有效 **置信度**：高（所有 4 个生物标志物）、中高 (3/4)、中 (2/4)、低 (1)、非常低（仅限癌症） ## 第 11 阶段：临床建议 1. **ICI 药物选择** 使用癌症特定算法（参见 [SCORING_TABLES.md]()） 2. **监测计划**：CT/MRI q8-12周、ctDNA 4-6周、甲状腺/肝功能、irAE 3. **替代策略** 如果反应低：靶向治疗、化疗、ICI+化疗组合、ICI+抗血管生成、ICI+CTLA-4组合、临床试验 ** ** ## 输出报告保存为“immunotherapy_response_prediction_{cancer_type}.md”。请参阅 [REPORT_TEMPLATE.md]() 了解完整的报告结构。 ** ** ## 工具参数参考 **在调用任何工具之前**，验证参数。有关经过验证的工具参数表，请参阅 [TOOLS_REFERENCE.md]()。重点提醒： * `MyGene_query_genes`：使用`query`（不是`q`） * `EnsemblVEP_annotate_rsid`：使用`variant_id`（不是`rsid`） * `drugbank_*` 工具：需要全部 4 个参数（`query`、`case_sensitive`、`exact_match`、`limit`） * `cBioPortal_get_mutations`：`gene_list` 是一个字符串而不是数组 * `ensembl_lookup_gene`：需要`species='homo_sapiens'` ** ** ## 证据等级等级 |描述 |来源示例 ---|---|--- T1 | FDA 批准的生物标志物/适应症 | FDA 标签、NCCN 指南 T2 | 2-3期临床试验证据|已发布的试验数据，PubMed T3 |临床前/计算证据 |通路分析、体外数据 T4 |专家意见/案例报告 |案例系列、评论 ** ** ## 参考文献 * OpenTargets： * CIViC： * FDA 药物标签： * DrugBank： * PubMed： * IEDB： * HPA： * cBioPortal：

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